الصيدلاني راتب
14-03-2013, 09:32 PM
تداخلات دوائية مفيدة ( useful drug - drug interactions ) .
هناك بعض حالات من التداخلات الدوائية تكون مرغوبة ومطلوبة ، ذلك أنها تحقق الأهداف التالية ( مجتمعة أو متفرقة ) :
أ - التآزر أو زيادة الفعالية الدوائية .
( enhancement of drug action - synergism)
ب - تقليل زمن تعرض الجسم للأدوية نتيجة اختصار وقت المعالجة .
ج - تقليل كمية جرعة كل من الأدوية المستخدمة في المعالجة وبالتالي تقليل ظهور سمية الأدوية .
والأمثلة التالية توضح بعضا من التداخلات الدوائية المرغوبة والتي تحقق هذه الأهداف :
1 - استخدام أكثر من مضاد بكتيري في نفس الوقت. ( antimicrobial combinations)
ذكرنا بأن إعطاء دواء مضاد بكتيري موقف للنمو مثل تتراسيكلين ومشتقاته يعطل عمل مضاد بكتيري قاتل للبكتيريا مثل دواء بنسلين ومشتقاته ، ذلك أن الأدوية القاتلة للبكتيريا تحتاج إلى بكتيريا نشطة النمو وتنقسم لتكّون جدار خلية آخر بشكل مستمر حتى تتمكن هذه الأدوية القاتلة من إعطاء مفعولها القاتل . وهذا الفعل يبطل بوجود أدوية موقفة للنمو بحيث لا تتمكن البكتيريا من الانقسام وتكوين جدار خلية باستمرار .إلا أن بعض الدراسات بينت أن هناك مواضع تكون القيمة العلاجية أفضل عند أخذ أكثر من دواء في نفس الوقت ، وهذه المواضع هي :
استخدام دواء بنسلين مع دواء كلورتتراسيكلين لمعالجة التهابات أغشية الدماغ والحبل الشوكي الناتج عن بكتيريا المكورات الرئوية ( pneumococcal meningitis ) ، النتائج أظهرت تحسنا بنسبة 79٪ مقارنة ب ( 30٪ ) عند المرضى الذين استخدموا بنسلين لوحده .
دراسة أخرى لطفل أصيب بالتهاب السحايا وعولج بأدوية مجتمعة هي : أمبسلين ، كلورامفينيكول ، ودواء ستريبتومايسين حيث كانت النتيجة 10٪ مقارنة ب (4 ٪ ) عند استخدام دواء أمبسلين لوحده .وبشكل عام فان استخدام مشتقات بنسلين مع مجموعة أدوية أمينوجلايكوسايد ( aminoglycosides ) يعطي نتائج حسنة ضد العديد من الانتانات البكتيرية مثل انتانات غشاء القلب ( enterococcal endocarditis ) . وإعطاء اكثر من مضاد بكتيري بحيث يكون لكل منهما آلية عمل مختلفة عن الآخر ، عندئذ تكون النتائج ُمرضية جدا ، وخير مثال هو دواء سلفاميثكسازول ( sulfamethoxazole ) مع دواء ترايميثوبريم ( trimethoprim ) ، ذلك أن كل دواء يمنع -بطرق مختلفة- تخليق الأحماض النووية والبروتينات الضرورية لكثير من البكتيريا .إضافة إلى أن إعطاء أكثر من مضاد بكتيري مفيد في معالجة الانتانات الناتجة عن خليط من الميكروبات. ذلك أن بعض الانتانات الناتجة عن أكثر من ميكروب قد لا تستجيب إلى مضاد بكتيري واحد ، وانما تحتاج إلى إعطاء اكثر من مضاد بكتيري في آن واحد .
كذلك هناك حالات من الانتانات البكتيرية الشديدة التي لم يحدد بعد نوع الميكروب أو الميكروبات المسببة ، تقتضي الحاجة إلى إعطاء خليط من مضادات الميكروبات لحين ظهور الفحوصات المخبرية التي تحدد نوع الميكروب المسبب والعلاج المناسب . ولقد لوحظ بأن استخدام خليط من الأدوية يمنع أو يؤخر حدوث مقاومة البكتيريا للأدوية المضادة للميكروبات .
2- استخدام ليفو- دوبا مع كاربيدوبا ( levodopa & carbidopa ) .
ليفو-دوبا دواء يستخدم في معالجة داء باركنسون وفعاليته تعتمد على على قدرته في عبور الحاجز الدموي الدماغي ( blood - brain barrier ) . لسوء الحظ فان جرعات عالية من الدواء يجب أن تعطى حتى نحصل على كمية كافية تصل إلى الدماغ لاعطاء الفائدة العلاجية . ذلك أن الدواء يستقلب في الكبد والأمعاء قبل أن يصل الى الدماغ بنسبة (95 ٪- 99٪ )من الجرعة المعطاة . دواء كاربيدوبا والذي لا يعبر الحاجز الدموي الدماغي يمنع عمليات الاستقلاب التي تحصل لدواء ليفو-دوبا ويسمح باعطاء جرعات قليلة من ليفو-دوبا وبهذا الخليط من الدوائين نحصل على جرعات قليلة وقيمة علاجية أفضل اضافة الى تقليل الآثار الجانبية .
3- دواء اميبينيم مع مادة سيلاستاتين ( imipenem - cilastatine ) .
يعتبر دواء اميبينيم من الأدوية الحديثة ، وهو ينتمي الى مجموعة ثاينمايسين ( thienamycin ) المشتقة من مجموعة أدوية بيتا لاكتام المضادة للبكتيريا . يتميز هذا الدواء بطيف أوسع ضد الميكروبات مقارنة بأدوية مجموعة بيتا لاكتام ، كما أنه شديد المقاومة تجاه الانزيم المحطم لحلقة بيتا لاكتام . دراسة الحركية الدوائية لهذا الدواء في جسم الانسان أظهرت أن له فترة نصف عمر قصيرة تقارب ساعة واحدة ، وأن كمية الدواء التي تطرح عن طريق الكلى بشكلها الفعال بلغت 6 - 38 ٪ من الجرعة المعطاة اعتمادا على كمية تلك الجرعة . وهذا راجع الى أن دواء اميبينيم يستقلب بدرجة عالية عن طريق انزيم موجود في خلايا منطقة النبيبات الدانية للكلى ( proximal tubular cells ) يطلق عليه ( dehydropeptidase ) . وللتغلب على سرعة استقلاب الدواء فان العديد من مثبطات هذا الانزيم قد بحثت ودرست الى أن تم الاهتداء أخيرا على مادة سيلاستاتين التي ليس لها فعالية ضد الميكروبات ولا تؤثر على فعالية وفترة نصف العمر للدواء ، وأن وظيفة هذه المادة هي فقط منع تحطيم الدواء عن طريق الانزيم . حيث لوحظ أن تركيز دواء اميبينيم الفعال في البول قد بلغ تقريبا 70 ٪ ، مما يعطي فرصة أفضل لضمان السيطرة على التهابات المجاري البولية ولبقاء الدواء بشكله الفعال في الدورة الدموية .
4-دواء فلورويوراسيل ودواء سيميتيدين ( fluorouracil - cimitidine ) .
دواء فلورويوراسيل من الأدوية الأكثر استخداما ضد العديد من حالات السرطان وخصوصا سرطان الثدي ، والمعدة ، والقولون . الا أن دراسة حركته الدوائية أظهرت تباينا في توافره الحيوي في أجسام المرضى وحتى في جسم المريض الواحد ، ولقد لوحظ أن هناك عوامل عديدة وراء هذا الانخفاض في توافره الحيوي ، منها : أن الدواء قاعدي التفاعل قيمة ثابت تأينه ( pKa ) هي 8.1 وبالتالي يميل الى حالة التأين في درجات الحموضة المنخفضة وحتى عند درجة حموضة الاثني عشر الطبيعية . يمكن القول نظريا بأن دواء سيميتيدين يتوقع منه تحسين التوافر الحيوي لدواء فلورويوراسيل من خلال طرق متنوعة منها : تثبيط افراز حمض المعدة وبالتالي رفع قيمة درجة الحموضة مما يقلل من تأين دواء فلورويوراسيل وزيادة امتصاصه ، اضافة الى أن دواء سيميتيدين يثبط انزيمات الكبد وخصوصا تلك المسؤولة عن أكسدة الدواء وايضا يقلل من تدفق الدم الى الكبد ، كل ذلك يؤدي الى زيادة التوافر الحيوي لدواء فلورويوراسيل . لكن التجارب العملية بينت أهمية دواء سيميتيدين في تأخير الاستقلاب الدوائي وتقليل تدفق الدم للكبد في تحسين التوافر الحيوي لدواء فلورويوراسيل .
5- مثبطات الأنزيم المسؤول عن تخريب مضادات بيتا لاكتام الحيوية ( beta – lactamase inhibitors ) .
إن أحد أسباب مقاومة البكتيريا للمضادات الحيوية تأتي من خلال إنتاجها انزيما له القدرة على تحطيم المضادات الحيوية ، مما يقلل من فعالية الدواء ، الأمر الذي يتطلب معه زيادة الجرعة الدوائية وربما زيادة عدد أخذ الجرعات أيضا . لقد وجد أن هناك بعض المركبات الكيميائية لها القدرة على الارتباط بالانزيم الذي يحطم مضادات بيتا لاكتام الحيوية مما يمنع تحطمها بذلك الانزيم ، وهذا المركب هو حمض كلافيولانيك ( clavulanic acid ) والذي تنتجه ( streptomyces clavuligerus ) . شديد الارتباط بالانزيم المحطّم لمضادات بيتا – لاكتام الحيوية الذي تفرزه العديد من الميكروبات موجبة وسالبة غرام ، يمكن إعطاءه عن طريق الفم مع دواء أموكسيسيلين ( amoxycillin ) أو عن طريق الحقن مع دواء تيكارسيلسن ( ticarcillin ) . َسلباكتام (sulbactam ) مادة كيميائية أخرى تشابه مادة حمض كلافيولانيك في الصيغة البنائية وتثبط الانزيم المحطّم لمضادات بيتا – لاكتام الحيوية يعطى عن طريق الفم أو الحقن العضلي والوريدي مع مضادات بيتا – لاكتام الحيوية ، لكن الجرعات يجب أن تحسب بعناية لدى المرضى الذين لديهم قصور في وظائف الكلى .
هناك بعض حالات من التداخلات الدوائية تكون مرغوبة ومطلوبة ، ذلك أنها تحقق الأهداف التالية ( مجتمعة أو متفرقة ) :
أ - التآزر أو زيادة الفعالية الدوائية .
( enhancement of drug action - synergism)
ب - تقليل زمن تعرض الجسم للأدوية نتيجة اختصار وقت المعالجة .
ج - تقليل كمية جرعة كل من الأدوية المستخدمة في المعالجة وبالتالي تقليل ظهور سمية الأدوية .
والأمثلة التالية توضح بعضا من التداخلات الدوائية المرغوبة والتي تحقق هذه الأهداف :
1 - استخدام أكثر من مضاد بكتيري في نفس الوقت. ( antimicrobial combinations)
ذكرنا بأن إعطاء دواء مضاد بكتيري موقف للنمو مثل تتراسيكلين ومشتقاته يعطل عمل مضاد بكتيري قاتل للبكتيريا مثل دواء بنسلين ومشتقاته ، ذلك أن الأدوية القاتلة للبكتيريا تحتاج إلى بكتيريا نشطة النمو وتنقسم لتكّون جدار خلية آخر بشكل مستمر حتى تتمكن هذه الأدوية القاتلة من إعطاء مفعولها القاتل . وهذا الفعل يبطل بوجود أدوية موقفة للنمو بحيث لا تتمكن البكتيريا من الانقسام وتكوين جدار خلية باستمرار .إلا أن بعض الدراسات بينت أن هناك مواضع تكون القيمة العلاجية أفضل عند أخذ أكثر من دواء في نفس الوقت ، وهذه المواضع هي :
استخدام دواء بنسلين مع دواء كلورتتراسيكلين لمعالجة التهابات أغشية الدماغ والحبل الشوكي الناتج عن بكتيريا المكورات الرئوية ( pneumococcal meningitis ) ، النتائج أظهرت تحسنا بنسبة 79٪ مقارنة ب ( 30٪ ) عند المرضى الذين استخدموا بنسلين لوحده .
دراسة أخرى لطفل أصيب بالتهاب السحايا وعولج بأدوية مجتمعة هي : أمبسلين ، كلورامفينيكول ، ودواء ستريبتومايسين حيث كانت النتيجة 10٪ مقارنة ب (4 ٪ ) عند استخدام دواء أمبسلين لوحده .وبشكل عام فان استخدام مشتقات بنسلين مع مجموعة أدوية أمينوجلايكوسايد ( aminoglycosides ) يعطي نتائج حسنة ضد العديد من الانتانات البكتيرية مثل انتانات غشاء القلب ( enterococcal endocarditis ) . وإعطاء اكثر من مضاد بكتيري بحيث يكون لكل منهما آلية عمل مختلفة عن الآخر ، عندئذ تكون النتائج ُمرضية جدا ، وخير مثال هو دواء سلفاميثكسازول ( sulfamethoxazole ) مع دواء ترايميثوبريم ( trimethoprim ) ، ذلك أن كل دواء يمنع -بطرق مختلفة- تخليق الأحماض النووية والبروتينات الضرورية لكثير من البكتيريا .إضافة إلى أن إعطاء أكثر من مضاد بكتيري مفيد في معالجة الانتانات الناتجة عن خليط من الميكروبات. ذلك أن بعض الانتانات الناتجة عن أكثر من ميكروب قد لا تستجيب إلى مضاد بكتيري واحد ، وانما تحتاج إلى إعطاء اكثر من مضاد بكتيري في آن واحد .
كذلك هناك حالات من الانتانات البكتيرية الشديدة التي لم يحدد بعد نوع الميكروب أو الميكروبات المسببة ، تقتضي الحاجة إلى إعطاء خليط من مضادات الميكروبات لحين ظهور الفحوصات المخبرية التي تحدد نوع الميكروب المسبب والعلاج المناسب . ولقد لوحظ بأن استخدام خليط من الأدوية يمنع أو يؤخر حدوث مقاومة البكتيريا للأدوية المضادة للميكروبات .
2- استخدام ليفو- دوبا مع كاربيدوبا ( levodopa & carbidopa ) .
ليفو-دوبا دواء يستخدم في معالجة داء باركنسون وفعاليته تعتمد على على قدرته في عبور الحاجز الدموي الدماغي ( blood - brain barrier ) . لسوء الحظ فان جرعات عالية من الدواء يجب أن تعطى حتى نحصل على كمية كافية تصل إلى الدماغ لاعطاء الفائدة العلاجية . ذلك أن الدواء يستقلب في الكبد والأمعاء قبل أن يصل الى الدماغ بنسبة (95 ٪- 99٪ )من الجرعة المعطاة . دواء كاربيدوبا والذي لا يعبر الحاجز الدموي الدماغي يمنع عمليات الاستقلاب التي تحصل لدواء ليفو-دوبا ويسمح باعطاء جرعات قليلة من ليفو-دوبا وبهذا الخليط من الدوائين نحصل على جرعات قليلة وقيمة علاجية أفضل اضافة الى تقليل الآثار الجانبية .
3- دواء اميبينيم مع مادة سيلاستاتين ( imipenem - cilastatine ) .
يعتبر دواء اميبينيم من الأدوية الحديثة ، وهو ينتمي الى مجموعة ثاينمايسين ( thienamycin ) المشتقة من مجموعة أدوية بيتا لاكتام المضادة للبكتيريا . يتميز هذا الدواء بطيف أوسع ضد الميكروبات مقارنة بأدوية مجموعة بيتا لاكتام ، كما أنه شديد المقاومة تجاه الانزيم المحطم لحلقة بيتا لاكتام . دراسة الحركية الدوائية لهذا الدواء في جسم الانسان أظهرت أن له فترة نصف عمر قصيرة تقارب ساعة واحدة ، وأن كمية الدواء التي تطرح عن طريق الكلى بشكلها الفعال بلغت 6 - 38 ٪ من الجرعة المعطاة اعتمادا على كمية تلك الجرعة . وهذا راجع الى أن دواء اميبينيم يستقلب بدرجة عالية عن طريق انزيم موجود في خلايا منطقة النبيبات الدانية للكلى ( proximal tubular cells ) يطلق عليه ( dehydropeptidase ) . وللتغلب على سرعة استقلاب الدواء فان العديد من مثبطات هذا الانزيم قد بحثت ودرست الى أن تم الاهتداء أخيرا على مادة سيلاستاتين التي ليس لها فعالية ضد الميكروبات ولا تؤثر على فعالية وفترة نصف العمر للدواء ، وأن وظيفة هذه المادة هي فقط منع تحطيم الدواء عن طريق الانزيم . حيث لوحظ أن تركيز دواء اميبينيم الفعال في البول قد بلغ تقريبا 70 ٪ ، مما يعطي فرصة أفضل لضمان السيطرة على التهابات المجاري البولية ولبقاء الدواء بشكله الفعال في الدورة الدموية .
4-دواء فلورويوراسيل ودواء سيميتيدين ( fluorouracil - cimitidine ) .
دواء فلورويوراسيل من الأدوية الأكثر استخداما ضد العديد من حالات السرطان وخصوصا سرطان الثدي ، والمعدة ، والقولون . الا أن دراسة حركته الدوائية أظهرت تباينا في توافره الحيوي في أجسام المرضى وحتى في جسم المريض الواحد ، ولقد لوحظ أن هناك عوامل عديدة وراء هذا الانخفاض في توافره الحيوي ، منها : أن الدواء قاعدي التفاعل قيمة ثابت تأينه ( pKa ) هي 8.1 وبالتالي يميل الى حالة التأين في درجات الحموضة المنخفضة وحتى عند درجة حموضة الاثني عشر الطبيعية . يمكن القول نظريا بأن دواء سيميتيدين يتوقع منه تحسين التوافر الحيوي لدواء فلورويوراسيل من خلال طرق متنوعة منها : تثبيط افراز حمض المعدة وبالتالي رفع قيمة درجة الحموضة مما يقلل من تأين دواء فلورويوراسيل وزيادة امتصاصه ، اضافة الى أن دواء سيميتيدين يثبط انزيمات الكبد وخصوصا تلك المسؤولة عن أكسدة الدواء وايضا يقلل من تدفق الدم الى الكبد ، كل ذلك يؤدي الى زيادة التوافر الحيوي لدواء فلورويوراسيل . لكن التجارب العملية بينت أهمية دواء سيميتيدين في تأخير الاستقلاب الدوائي وتقليل تدفق الدم للكبد في تحسين التوافر الحيوي لدواء فلورويوراسيل .
5- مثبطات الأنزيم المسؤول عن تخريب مضادات بيتا لاكتام الحيوية ( beta – lactamase inhibitors ) .
إن أحد أسباب مقاومة البكتيريا للمضادات الحيوية تأتي من خلال إنتاجها انزيما له القدرة على تحطيم المضادات الحيوية ، مما يقلل من فعالية الدواء ، الأمر الذي يتطلب معه زيادة الجرعة الدوائية وربما زيادة عدد أخذ الجرعات أيضا . لقد وجد أن هناك بعض المركبات الكيميائية لها القدرة على الارتباط بالانزيم الذي يحطم مضادات بيتا لاكتام الحيوية مما يمنع تحطمها بذلك الانزيم ، وهذا المركب هو حمض كلافيولانيك ( clavulanic acid ) والذي تنتجه ( streptomyces clavuligerus ) . شديد الارتباط بالانزيم المحطّم لمضادات بيتا – لاكتام الحيوية الذي تفرزه العديد من الميكروبات موجبة وسالبة غرام ، يمكن إعطاءه عن طريق الفم مع دواء أموكسيسيلين ( amoxycillin ) أو عن طريق الحقن مع دواء تيكارسيلسن ( ticarcillin ) . َسلباكتام (sulbactam ) مادة كيميائية أخرى تشابه مادة حمض كلافيولانيك في الصيغة البنائية وتثبط الانزيم المحطّم لمضادات بيتا – لاكتام الحيوية يعطى عن طريق الفم أو الحقن العضلي والوريدي مع مضادات بيتا – لاكتام الحيوية ، لكن الجرعات يجب أن تحسب بعناية لدى المرضى الذين لديهم قصور في وظائف الكلى .